一 、真菌感染的一般情况:真菌种类多,分布广,现在已知能引起人类疾病的真菌约有270余种,其引起疾病的表现形式多种多样,浅部真菌可侵犯毛发、指(趾)及皮肤,而深部真菌则可以侵犯心、肝、肺、肾、脑、血液、胃肠、骨骼等器官和系统,预后差,死亡率高。由于广谱抗生素、免疫抑制剂的广泛使用,导管插管、腹膜透析、放射治疗等的大量开展,尤其是器官移植患者的不断增多,深部真菌感染的病例数日益增加,成为科学工作者关注的焦点。
二、引起真菌感染的常见真菌:目前真菌感染主要分为两类,一是浅部真菌感染,通常由皮肤真菌引起,主要侵犯毛发、皮肤、指(趾)甲,俗称癣病,如头癣、体癣、花斑癣等;而黏膜通常易受念珠菌属真菌感染,产生口腔炎、肠道炎、老年性阴道炎等疾病。另一类是深部真菌感染,包括皮下组织感染及全身真菌感染。最严重的是全身真菌感染,主要侵犯内脏、骨骼和中枢神经系统,可危及生命。
引起感染的真菌通常分为致病性真菌和条件致病菌,常见的致病性真菌包括引起深部真菌感染的球孢子菌、荚膜组织孢浆菌及引起皮肤、毛发及指(趾)甲感染的皮肤癣菌等;常见的条件致病菌包括念珠菌、隐球菌、曲霉菌、毛霉菌等。目前临床深部真菌感染多为此类真菌所致,在条件致病菌中最常见的为白色念珠菌,主要分布在外界环境(如空气、尘埃、土壤),人体(如皮肤、口咽、消化道、阴道)和医疗器械中。
三、真菌对院内感染的影响:真菌是院内感染常见微生物,尤其是深部真菌感染危害极大。据调查:发生在医院内的感染,其中7.5%是真菌感染;念珠菌已成为引起血行感染的第四位病原菌;在肿瘤病人中真菌感染的发病率为8%,而在严重创伤、烧伤病人中高达16%,同时后果也是非常严重的,病死率可以达到55%~70%;在骨髓移植受者中,侵袭性曲霉菌感染的致死率高达70%~90%;艾滋病患者病程中发生真菌感染的可能性为90%,是其主要的死亡原因之一。
四、深部真菌感染的药物治疗:目前常用抗真菌药物的作用机制,主要分为4大类:1、直接作用于真菌细胞膜,损害细胞膜脂质结构和功能的抗真菌药物,如多烯类,常用的有两性霉素B及其脂质体。2、影响真菌细胞膜麦角固醇的生物合成的抗真菌药物,如唑类、烯丙胺类和吗啉类,常用的有氟康唑、伏立康唑等。3、作用于真菌细胞壁,主要影响葡聚糖、甘露聚糖和甘露-蛋白质复合体的抗真菌药物,如棘白菌素类药物卡泊芬净、米卡芬净等。4、干扰真菌核酸合成的抗真菌药物,如5-氟胞嘧啶,可干扰真菌DNA的合成。
五、真菌感染治疗方案推荐:在未来的一段时期内,预计我国真菌感染的发生仍然会呈上升趋势,引起真菌感染的新型病原菌还将不断出现,给临床正确诊断和治疗带来很大困难。因此,深入开展医学真菌学研究十分必要,两性霉素B特殊的作用方式决定了其抗菌谱最广,抗菌活性也最强,在药效学方面,仍然居于“金标准”的地位,尤其对于那些危及生命的真菌感染,如球孢子菌、荚膜组织胞浆菌和皮炎芽生菌,以及一些对氮唑类药物不敏感的念珠菌感染,两性霉素B仍然是最有效的药物。
六、常用抗真菌药物的治疗特点:1、两性霉素B:①两性霉素B的抑菌作用强,有优良的水溶性,可作静脉注射;②血清除半衰期约为24小时,蛋白结合率高(91%~95%)③表观分布容积为4L/kg,在体液(除血液外)中浓度甚低。④适用于敏感真菌所致的深部真菌感染、且病情呈进行性发展者,是目前中性粒细胞减少癌症患者发生抗生素治疗无效的、持续发热的标准经验性抗真菌治疗药物。
2、氟康唑:①具有良好的水溶性的小分子药物,因而在水溶性组织中(如CSF,唾液)浓度高,对敏感菌所致的脑膜炎有效;②安全性相对好;③表观分布容积小,即在组织中的分布不广泛且浓度低,不利于治疗菌血症以外的真菌感染。
3、伊曲康唑:①极度脂溶性的小分子药物,因而在脂溶性组织中(如脑实质)浓度高;②口服液生物利用度提高30%,利于治疗真菌感染;③ 表观分布容积大,即在组织中广泛分布且浓度高。可以有效治疗菌血症、组织及实体脏器的真菌感染;④具有活性的代谢产物(羟基-伊曲康唑)且其浓度为伊曲康唑的两倍,可维持有效的稳态血浆浓度,发挥持久的抗菌活性。
4、伏立康唑:①有限水溶性的小分子药物,表观分布容积高于氟康唑但低于伊曲康唑;②应推荐用药个体化,以避免不良反应的产生,因个体差异大;③半衰期明显低于其他药物,给药的间隔时间短于卡泊芬净;④不通过YP-450代谢,而是通过水解和N-乙酰化作用,药物间相互作用少见;5 表观分布容积接近伊曲康唑,即在组织中广泛分布且浓度高,可以有效治疗菌血症、组织及实体脏器的真菌感染。